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在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？ 在新的一季中，其他几位主角的生活也有新变化。佩妮放弃了演艺事业，正式踏入了药品推销之路，她与伯纳黛特将会成为同事。霍华德最烦恼的事是，自己的妈妈和漫画店老板斯图尔特住在一起。单身汉拉杰什何时才能找到女朋友？
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麦特里伊·拉玛克里斯南,李·罗德里格斯,雷蒙娜·杨,嘉伦·李维森,达伦·巴内特,森德希·拉玛莫西,普娜·贾甘纳坦,本杰明·诺里斯,芮查·莫佳妮,亚当·沙皮罗,马丁·马丁内兹,克里斯蒂娜·卡尔切纳,艾迪·刘,迪诺·佩特拉,艾塔娜·里纳布,汉娜·斯坦因,马克·科利尔,安吉拉·金赛,唐娜·派洛尼,科科·布朗,皮特·詹姆斯·史密斯,迈克尔·巴达鲁科,坦比·洛克,约翰·麦肯罗,安迪·萨姆伯格,南希·纳什,克莉塞尔·阿尔梅达,凯文·加德纳,索姆·卡皮拉,阿尔蒂·曼,伊克博·塞巴,吉尔伯托·奥尔蒂斯,莉莉·D·摩尔
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