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在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？ 在新的一季中，其他几位主角的生活也有新变化。佩妮放弃了演艺事业，正式踏入了药品推销之路，她与伯纳黛特将会成为同事。霍华德最烦恼的事是，自己的妈妈和漫画店老板斯图尔特住在一起。单身汉拉杰什何时才能找到女朋友？
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安迪·萨姆伯格,梅丽莎·弗梅洛,泰瑞·克鲁斯,安德鲁·布劳尔,斯蒂芬妮·比翠丝,乔·洛·特鲁格里奥,德克·布罗克,乔尔·麦金农·米勒,切尔西·帕瑞蒂,林-曼努尔·米兰达,马克·埃文·杰克逊,乔尔·贝斯特洛浦,唐娜·德埃里克,丹尼尔·迪托马索,德克·萨多斯基,马里奥·洛佩兹,西恩·奥斯汀,卡梅伦·埃斯波西托,凯拉·塞吉维克,肯·马里诺,蒂姆·麦道斯,菲尔·里夫斯,迪恩·文特斯
丹妮拉·丹拜-阿什,理查德·阿米蒂奇,西妮德·库萨克,蒂姆·皮戈特-史密斯,莱丝利·曼维尔,布兰登·柯伊尔,宝林·奎克,乔·乔伊纳,安娜·麦克西维尔·马丁,布莱恩·普罗瑟罗,鲁珀特·伊文斯,约翰·莱特,艾玛·弗格森,简·布克,威廉·休斯顿,拉塞尔·马贝,Kay Lyon
威廉姆·H·梅西,埃米·罗森,杰瑞米·艾伦·怀特,伊森·卡特科斯基,卡梅隆·莫纳汉,史蒂夫·豪威,珊诺拉·汉普顿,艾玛·肯尼,妮科尔·布鲁姆,马修·博兰,艾米莉·贝吉尔,琼·库萨克,德蒙特·莫罗尼,诺尔·费舍,迈克尔·帕特里克·麦克吉尔,亚当凯格瑞,杰里米·杰克逊,史蒂夫·卡兹
