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在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？ 在新的一季中，其他几位主角的生活也有新变化。佩妮放弃了演艺事业，正式踏入了药品推销之路，她与伯纳黛特将会成为同事。霍华德最烦恼的事是，自己的妈妈和漫画店老板斯图尔特住在一起。单身汉拉杰什何时才能找到女朋友？
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哈里森·福特,杰森·席格尔,克瑞丝塔·米勒,杰西卡·威廉姆斯,迈克尔·尤瑞,蒂尔基·琼斯,卢克·坦尼,埃文·沙夫兰,Lukita Maxwell,Rosslyn Luke,Matt Knudsen
连姆·麦肯泰尔,马努·贝内特,丹尼尔·弗雷里格尔,帕纳·贺玛·泰勒,辛希亚·阿戴-罗宾森,达斯汀·克莱尔,希思·琼斯,艾伦·霍尔曼,巴里·杜菲尔德,凯尔文泰勒,西蒙·梅雷尔斯,珍娜·林德,克里斯坦·安迪多米,安娜·哈彻森,迪特奇·戴维,托德·拉桑斯,格温多兰·泰勒,布莱辛默克戈豪,罗伊斯诺,科林·莫伊,安东尼雷派克,杰森兰伯特,文斯·科洛斯莫,阿隆·贾库本科,鲁娜瑞尤米娜,查理·布里克利,汀可安若布森,凯瑟琳肯纳德,凯尔森·亨德森,乔尔赫伯特,哈利斯坦恩布瑞杰,爱莎泰泽尔,科恩·霍洛维,约翰沃赖特,贾里德
西娅姆·阿巴斯,布莱恩·考克斯,基南·卡尔金,阿兰·卢克,莎拉·斯努克,杰瑞米·斯特朗,凯莉·P·威廉姆斯,尼可拉斯·博朗,达格玛拉·多敏齐克,娜塔莉·戈尔德,阿什利·祖克曼,马修·麦克费登,帕克·索耶,皮特·弗雷德曼
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