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在上一季的结尾，莱纳德（约翰尼·盖尔克奇 Johnny Galecki 饰）和佩妮（凯莉·库柯 Kaley Cuoco 饰）宣布订婚，他们和谢尔顿（吉姆·帕森斯 Jim Parsons 饰）商量让他搬出公寓，女友艾米建议谢尔顿与她同居，这把谢尔顿吓坏了。与此同时，他们最爱的漫画店惨遭火灾。谢尔顿一时间难以接受生活中的种种变故，负气出走。一个多月过去了，谢尔顿会在这场跨越美国大陆的旅程中遭遇什么？ 在新的一季中，其他几位主角的生活也有新变化。佩妮放弃了演艺事业，正式踏入了药品推销之路，她与伯纳黛特将会成为同事。霍华德最烦恼的事是，自己的妈妈和漫画店老板斯图尔特住在一起。单身汉拉杰什何时才能找到女朋友？
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艾米丽·万凯普,玛德琳·斯托,加布里埃尔·曼,乔舒华·鲍曼,尼克·维切斯勒,康勒·帕奥罗,克丽丝塔·B·艾伦,艾什顿·霍尔姆斯,阿什丽·曼德薇,亨利·科泽尼,艾米丽·阿琳·林德,安贝·瓦莱塔
贾斯汀·塞洛克斯,梅利莎·乔治,洛根·波瑞丝,加布里埃尔·贝特曼,阿利安·巴克瑞,娜塔丽·科尔多瓦,伊恩·哈特,马特·麦考伊,克雷格·韦茨巴赫尔,Mara Andress,Eric Satterberg
瑞茜·威瑟斯彭,凯丽·华盛顿,罗丝玛丽·德薇特,乔舒亚·杰克逊,杰德·佩蒂约翰,乔丹·阿尔萨斯,加文·刘易斯,梅根·斯科特,莱克西·安德伍德,黄璐,安娜索菲亚·罗伯,卢克·布雷西,蒂凡尼·布恩,阿尼卡·诺尼·罗斯,布丽特·罗伯森,安迪·费儒,阿隆娜·塔尔,马修·巴恩斯,杰西卡·塔克,杰米·雷·纽曼,杰西·威廉姆斯,保罗·扬,斯特凡特·哈特,伊莎贝尔·格雷夫特,吉欧夫·斯图兹,寇比·法兰奇,约翰·皮鲁切洛,文峰,奥斯汀·巴西斯,瑞秋·埃格尔斯顿,乔纳森·贝莱,隆·戈万,梅兰妮尼科尔斯金,罗伯·奈格尔,吉姆·
